爲(for)什麽人(people)到(arrive)了(Got it)四五十歲以(by)後肺泡的(of)再生(born)能力普遍下降？肺泡幹細胞分化是(yes)怎麽調控的(of)？北京生(born)命科學研究所/清華大(big)學生(born)物醫學交叉研究院湯楠團隊經過7年持續攻關，成功揭示衰老導緻肺泡再生(born)障礙的(of)原因，發現了(Got it)調控肺泡幹細胞分化的(of)新機制。近日，相關論文在(exist)《細胞—幹細胞》雜志在(exist)線發表。

　　“肺的(of)氣體交換功能主要(want)由中空的(of)肺泡完成，在(exist)肺受到(arrive)損傷後能否再生(born)新的(of)肺泡，與肺功能息息相關。”據論文第一(one)作(do)者王诤博士介紹，肺泡的(of)氣體交換功能依賴于(At)完整的(of)肺泡壁結構，肺泡壁主要(want)由兩種單層上(superior)皮細胞組成：負責氣體交換的(of)一(one)型細胞和(and)能分化成一(one)型細胞的(of)二型細胞——也就是(yes)肺泡幹細胞。肺部發生(born)疾病時(hour)，一(one)型細胞常常受損，導緻肺泡壁結構被破壞，從而影響肺的(of)呼吸功能。“在(exist)肺部損傷後，肺泡幹細胞能否順利分化成一(one)型細胞，對于(At)重建新的(of)肺泡壁結構、恢複肺功能非常關鍵。”王诤說。

　　此前的(of)研究表明，多種急性和(and)慢性肺部疾病均與衰老相關。特别是(yes)特發性肺纖維化等老年患者，肺泡幹細胞常常表現異常，肺泡無法再生(born)，加重病情。因此，了(Got it)解衰老如何影響肺泡幹細胞的(of)再生(born)能力，對研究肺疾病的(of)發病機制和(and)開發有效的(of)治療方案至關重要(want)。

　　爲(for)研究這(this)些問題，湯楠團隊首先建立了(Got it)能夠與人(people)類肺組織變化較好對應的(of)小鼠動物模型。經過對比分析發現，小鼠月齡12個(indivual)月對應着人(people)類40至50歲，超過12個(indivual)月的(of)小鼠的(of)肺泡幹細胞的(of)分化能力發生(born)顯著降低，而40至50歲也正是(yes)人(people)類肺功能逐步降低、肺相關疾病發生(born)率顯著升高的(of)時(hour)期。

　　利用(use)該動物模型，研究人(people)員發現AMPK（單磷酸腺苷活化蛋白激酶）信号通路的(of)激活是(yes)肺泡幹細胞分化的(of)必要(want)條件。但在(exist)年老小鼠的(of)肺泡再生(born)過程中，肺泡幹細胞中的(of)AMPK信号通路無法被激活，從而影響了(Got it)肺泡幹細胞的(of)分化，不(No)能進行肺泡的(of)再生(born)。

　　AMPK信号通路是(yes)如何影響肺泡幹細胞分化的(of)？湯楠團隊發現，肺泡幹細胞的(of)分化是(yes)一(one)個(indivual)高度消耗能量的(of)過程。在(exist)肺泡再生(born)過程中，肺泡幹細胞需要(want)産生(born)大(big)量的(of)能量以(by)支持其進行分化，實現肺泡再生(born)。肺泡幹細胞内的(of)能量主要(want)是(yes)來(Come)自AMPK信号通路調控的(of)糖酵解（糖進入體内分解代謝産生(born)能量的(of)主要(want)途徑之一(one)）。在(exist)年老的(of)小鼠中，由于(At)肺泡幹細胞無法激活糖酵解産生(born)足夠的(of)能量，導緻肺泡幹細胞的(of)分化能力顯著下降，從而引發肺泡再生(born)障礙。值得一(one)提的(of)是(yes)，研究發現，應用(use)小分子化合物激活細胞的(of)AMPK，能夠顯著促進肺泡幹細胞的(of)能量代謝、修複肺泡再生(born)功能。

　　進一(one)步的(of)研究發現，AMPK促進糖酵解産生(born)能量是(yes)通過激活一(one)種控制糖分解代謝的(of)關鍵酶——PFKFB2來(Come)實現的(of)。在(exist)年老小鼠的(of)肺損傷修複過程中，研究人(people)員觀察到(arrive)，肺泡幹細胞内PFKFB2無法被激活，導緻細胞的(of)糖酵解代謝能力和(and)分化能力都發生(born)了(Got it)顯著降低。如果利用(use)轉基因方法在(exist)年老小鼠的(of)肺泡幹細胞中激活PFKFB2，則能夠顯著促進年老小鼠的(of)肺泡再生(born)。

　　在(exist)中日友好醫院專家的(of)幫助下，湯楠團隊又研究分析了(Got it)一(one)些患者的(of)肺組織，實驗結果同樣支持上(superior)述發現。這(this)表明，AMPK激活PFKFB2對人(people)的(of)肺泡幹細胞分化同樣具有重要(want)作(do)用(use)。

　　“肺泡幹細胞的(of)功能紊亂與多種肺疾病的(of)發生(born)密切相關，促進肺泡再生(born)對于(At)肺泡疾病和(and)肺纖維化的(of)治療具有重要(want)意義。”湯楠表示，今後将在(exist)相關基礎研究和(and)肺部疾病治療上(superior)繼續努力，力争取得更多新發現、新突破。